创伤后应激障碍（PTSD）是一种由极端创伤事件引起的复杂精神疾病，患者通常会经历闪回、情绪麻木和过度警觉等症状。全球约6%-8%的人口受到这种疾病的影响，而军人和急救人员等高危群体的发病率更高。虽然PTSD与遗传和环境因素密切相关，但其分子机制仍未明确。最近，一项发表在《Nature》上的重要研究通过单细胞多组学技术，首次揭示了PTSD患者的前额叶皮层在基因表达和表观遗传方面的变化，这为理解该疾病的生物学基础提供了新的视角。

研究概况：200万细胞解码PTSD

这项由耶鲁大学和加州大学欧文分校等机构合作进行的研究，分析了111例人脑样本（包括36例PTSD、36例抑郁症（MDD）和39例健康对照），覆盖超过200万个细胞核的单细胞转录组（snRNA-seq）、染色质可及性（snATAC-seq）和空间转录组数据。研究重点关注大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC），这是一个与情绪调节和记忆整合密切相关的关键脑区。通过多模态分析，该研究揭示了PTSD特异的细胞类型变化和分子通路异常。

关键发现：PTSD的“细胞地图”

研究中揭示了以下关键点：

• 细胞类型特异性差异：
  • 抑制性神经元（SST中间神经元）：这些神经元的突触输出显著降低，导致GABA能信号传导减弱，可能解释PTSD患者的情绪调节障碍。
  • 内皮细胞：与应激相关的基因（如FKBP5）在内皮细胞中异常高表达，提示血脑屏障功能可能参与PTSD的病理过程。
  • 小胶质细胞：与抑郁症不同，PTSD患者的小胶质细胞神经炎症信号活性降低，表明这两种疾病可能存在相反的免疫调控机制。
• 与抑郁症的异同：
  • 576%的差异表达基因（DEGs）在PTSD和MDD中有重叠，但PTSD特有基因富集于钙信号和细胞黏附途径。
  • 关键基因HSPA1A在内皮细胞中在PTSD中出现下调，而在MDD中则出现上调，暗示二者在应激反应中的区分机制。
• 遗传风险位点的细胞特异性调控：研究发现8个PTSD风险基因（如ELFN1、KCNIP4）的细胞类型特异性调控元件，其中ELFN1-MAD1L1位点的染色质环可能通过影响抑制性神经元的突触功能增加风险。

技术亮点：多组学整合的典范

该研究在以下方面具有创新性：

• 单细胞分辨率：首次在PTSD中结合snRNA-seq和snATAC-seq，构建了细胞类型特异的基因调控网络。
• 空间验证：通过Xenium空间转录组技术，验证了FKBP5在内皮细胞的高表达及SST神经元的空间分布异常。
• 跨物种验证：在小鼠创造应激模型（SPS）中确认了SST神经元到兴奋性神经元的突触传递减弱，结果与人类数据高度一致。

临床意义：从机制到治疗

该研究不仅揭示了PTSD的细胞和分子靶点（例如SST神经元、FKBP5通路），还为开发精准疗法提供了新思路：

• 靶向GABA能系统：增强SST神经元活性或GABA受体（如GABRA5）功能可能有助于改善症状。
• 调控内皮细胞应激反应：FKBP5抑制剂有望成为潜在的干预手段。
• 诊断标志物：血液中FKBP5或炎症因子的水平可能辅助早期筛查PTSD。

结语：照亮PTSD的黑暗迷宫

论文通讯作者Matthew Girgenti博士表示：“这项研究就像一盏探照灯，照亮了PTSD复杂的细胞和分子迷宫。”未来，结合类器官模型和药物筛选，这些发现有望加速抗PTSD药物的开发，为患者带来新的希望。此外，通过泛亚电竞的支持，相关研究有望获得更高的关注和推广，为改善PTSD患者的生活质量做出贡献。